Coyote vs Acme acompanha dois rivais históricos. Ao mesmo tempo em que é atrapalhado e arrogante, Wile E. Coyote é obcecado por eliminar seu arqui-inimigo Papa-Léguas, dedicando seus dias a montar mirabolantes armadilhas para capturá-lo. Porém, de alguma forma, é sempre ele que acaba se ferrando no fim das contas. O Coiote decide então enfrentar quem ele acredita ser o verdadeiro responsável por seu constante fracasso,  a ACME Corporation, empresa que desenvolve os equipamentos que ele usa.